類器官打?。鹤寜粝虢咏F實
2020-12-21

　　人體換個新器官或組織，能否像機器換個零件一樣簡單？隨著類器官打印及生物3D打印技術的不斷進步，科幻與現實的距離被一步步拉近。

　　日前，澳大利亞默多克兒童研究所與美國生物技術公司奧加諾沃主導研發的一種生物3D打印新技術，10分鐘內就可以在實驗室里打印出200個、尺寸不超過指甲蓋大小的微型腎臟類器官，有望推動生物打印腎臟用于人體器官移植的相關研究。

　　無獨有偶，瑞士洛桑聯邦理工學院Matthias P. Lutolf課題組研發出一種新型類器官打印技術——BATE，該方法成功構建了高度仿生的厘米尺度的組織，包括腸管結構、分支血管系統和管狀小腸上皮體內樣隱窩和絨毛域等，為藥物發現、診斷和再生醫學研究提供了新的技術手段。

　　據報道，在中國，每年有30 萬人處于等候器官移植的生死邊緣，但只有1萬余人能通過器官移植獲得新生。而隨著類器官打印等技術的不斷進步，或許在不久的將來，更多患者能夠使用打印器官重獲新生。

　　強強聯合

　　類器官構建和3D生物打印一直是科學界研究的熱點。就目前而言，構建大尺寸的類器官體外模型以及實現更高級別的器官功能響應，一直是該領域亟須突破的技術瓶頸。

　　生物3D打印技術可以在三維空間中對細胞的沉積過程進行有效控制，從而實現細胞和生物材料的精準空間排列。不過，該方法依舊存在很多局限性，比如無法很好通過細胞自組織過程實現宏觀組織的構建。

　　類器官制造技術同樣有它的局限。當前，干細胞衍生的類器官被認為最有希望構建工程方法無法比擬的組織結構。但是，由于類器官難以生長到毫米級以上，因此缺乏體內器官的大尺寸結構特征，這也限制了該技術在體外仿生模型和再生醫學領域的發展。

　　如果有一種方法，將類器官制造技術和生物3D打印技術的優勢相結合，便有望構建高度仿生的厘米級宏觀組織。BATE技術便是最具潛力的一種。

　　研究指出，該技術用可形成器官的干細胞作為自組織過程的構建單元，這些構建單元在空間上排列以形成相互連接且不斷進化的細胞結構。因此，每種形成類器官的細胞或細胞聚集體，都按照3D打印過程中施加的幾何形狀約束融合并重組?？茖W家使用這種策略，可打印出具有關鍵細胞類型的宏觀組織，例如薄壁組織及其相應基質，或含有各種上皮細胞的胃腸道。

　　“細胞球作為生物3D打印的原料有不少報道，但該工作又推進了一步，將功能化更好的類器官作為打印材料?！痹诮邮堋吨袊茖W報》采訪時，浙江大學機械工程學院教授賀永點評道，“通過打印，在誘導自組裝的培養基中對自組裝構建單元（干細胞球）進行精準空間排列，進而使其通過類器官自組裝過程得到宏觀組織?！?/p>

　　優勢突出

　　為了實現實時可視地控制、調節打印過程，研究人員還將一個微擠出系統和顯微鏡（自帶三維運動臺）相結合，構建了一個自帶顯微圖像實時觀察的打印系統。

　　基于顯微鏡的生物打印設備，依次抽吸細胞并將細胞準確沉積在細胞外基質水凝膠的液體前體內部，再通過調節噴嘴尺寸、流速和打印速度，控制最終的細胞密度。

　　“整個方法的優勢在于能更快、更好地形成組織功能?！辟R永對記者表示，顯微成像能實時跟蹤所打印細胞的發育和新組織的出現，進而在合適的時機和位置精確放置不同類型類器官，從而實現更好的自組裝過程。

　　研究人員還提出，未來可基于自動顯微鏡實現時空結合的生物3D打印，即打印第一種組織，并培養發育出一定的功能和形態，再基于顯微成像，放回打印機，在第一種組織周邊打印第二種組織，最終在空間和時間上都能精準控制組織的發育。

　　不僅如此，研究人員還采用類器官構建技術常用的膠原等作為墨水材料，這些材料均來源于天然組織，生物活性好、強度低，不會阻礙干細胞后續的自組織發育。通過優化墨水參數和打印參數，BATE技術可實現超高細胞密度墨水的打?。亢辽?08個細胞），并保持良好的細胞活性。

　　在重慶大學教授劉靂宇看來，實現超高濃度的細胞三維打印是BATE技術的優勢之一。他對《中國科學報》表示，相比現有的類器官和3D生物打印技術，BATE技術還可以實現細胞和生物材料的精準空間排列，快速構建大尺寸（厘米級）含細胞外基質的仿生組織結構。

　　劉靂宇表示，BATE技術另外一個優勢是，工程排列的細胞經分化和自組織過程，形成具有顯著時空排列的多組織特征，滿足類器官培養中多種組織或器官整合的需求。

　　潛力待挖

　　未來，BATE可為干細胞和再生醫學提供新的方法，為工程化自組織、功能化組織甚至多種組織組合提供強大的工具。

　　不過，賀永表示，作為構建組織的原材料，打印時對類器官結構的尺寸均一性以及生物功能穩定性都有較高的要求，否則可重復性差，難以進一步推廣應用。他建議后續圍繞這一需求，深化類器官相關研究。

　　劉靂宇則建議，未來，通過BATE技術制備的高度仿生的厘米級宏觀組織及類器官模型，可充分將生物工程的技術與各類學科，如醫學、生物學、物理學、影像學等相結合，然后針對新型藥物研發、再生醫學研究、發病機制探索以及臨床個體化診療等具體方向，進行更加深入的融合式研究，從而發揮巨大的應用潛力。

　　“人體系統非常復雜，不到萬不得已不能用有限技術制成的器官對接無限復雜的人體系統，應對生命是3D生物打印發展的最大困難?！敝袊?D打印技術產業聯盟副理事長周功耀表示，即使人工器官在體外功能正常，一旦植入體內，是否能運作、產生毒素以及有哪些副作用目前都不得而知。

　　在他看來，3D生物打印的一些前瞻性研究和個體實例的出現是好事，但在植入人體前還要做大量實驗、積累并分析大量數據，要做的事情還有很多。

　　相關論文信息：https://doi.org/10.1038/s41563-020-00803-5